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HNPCCとリンチ症候群についての解説

　ネブラスカ大学の内科医であったLynch先生は1966年に家系内に大腸癌や子宮体癌が多発する症例をCancer Family Syndromeとして報告しています（図１） 1)。その後の調査によりLynch先生の報告した家系は、ミシガン大学の病理学者であったWarthin先生が1895年に報告したFamily Gという家系の子孫であることが分かりました（図２）2,3)。興味深いことに、Warthin先生の時代には大腸癌よりも胃癌の発症が多く認められ、生活習慣や環境因子の影響によって発症する癌の種類が変わると考えられています。
　一方、家族性大腸ポリポーシス以外の遺伝性大腸癌の原因遺伝子を解明するため、1991年にアムステルダム診断基準が作成され、この診断基準に合致する症例を遺伝性非ポリポーシス性大腸癌（Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer: HNPCC）と呼ぶことが提唱されました4)。HNPCCの診断基準に合致する症例の中にはLynch先生が最初に報告したCancer Family Syndromeと考えられる症例の多くが含まれ、その後の研究でHNPCCの原因遺伝子として、MSH2, MLH1, MSH6等のミスマッチ修復遺伝子が原因であることが明らかにされています5)。これまでにLynch先生が報告した家系のうち、Family GではMSH2遺伝子の変異が見つかっていましたが、原因遺伝子が不明な家系もありさらに研究が続けられました。2000年から2003年にかけて、これらの家系の多くでMSH2のExon1からExon6の領域の欠失が認められ、現在ではこの変異はアメリカ人におけるHNPCCの主要な創始者変異（Founder mutation）と考えられています6,7)。
　またHNPCCでは大腸癌以外に子宮内膜癌や卵巣癌等の様々な癌を発症することから、HNPCCよりもリンチ症候群（Lynch syndrome）という病名を論文に使用している医師や研究者もいます（図3）8)。2007年にヨーロッパで発表されたガイドラインではHNPCCのうちミスマッチ修復遺伝子に異常が認められる症例やマイクロサテライト不安定性が認められる症例をリンチ症候群と呼ぶことが提唱されています9)。
 
  1. Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, Larsen AL, Krush AJ. Hereditary factors in cancer. Study of two large midwestern kindreds. Arch Intern Med 117: 206-12, 1966.
    PMID: 5901552

  2. Warthin AS: Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathologial laboratory of the university of Michigan 1895-1913. Arch Intern Med 12: 546-555, 1913
    PMID: 3931868

  3. Lynch, HT, Krush AJ: Cancer family "G" revisited. Cancer 27: 1505-11, 1971 .
    PMID: 5088221

  4. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM et al. The international collaborative group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34: 424-5, 1991.
    PMID: 2022152

  5. Lynch HT, de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 36: 801-18, 1999.
    PMID: 10544223

  6. Yan H, Papadopoulos N, Marra G et al. Conversion of diploidy to haploidy. Nature 403: 723-4, 2000.
    PMID: 10693791

  7. Wagner A, Barrows A, Wijnen JT et al. Molecular analysis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in the United States: high mutation detection rate among clinically selected families and characterization of an American founder genomic deletion of the MSH2 gene. Am J Hum Genet 72: 1088-100, 2003.
    PMID: 12658575

  8. Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 352: 1851-60, 2005.
    PMID: 15872200

  9. Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet. 44: 353-62, 2007.
    PMID: 17327285

 
図1 ヘンリー・リンチ先生

 
図2 Warthinの報告したFamily Gの家系図
図3 大腸癌の遺伝的素因
   
　　
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